اختلالات نوروترانسمیتر و نوروماسکولار

وقتی که به انتهای nerve  می رسیم در آنجا یکسری ترشحاتی وجود دارد که در داخل packهایی هستند که این ترشحات به داخل سیناپس تخلیه می شوند که به این packها کوآنتا گفته می شود و در داخلشان استیل کولین وجود دارد . استیل کولین روی گیرنده ها نشسته و موجب انقباض عضله می شود و در اینجا در مورد اختلالات ناحیه سیناپس یا همان فضای عصب و عضله صحبت می کنیم.

شایع ترین اختلالی که وجود دارد میاستنی گراو است که در مردان در دهه 6 و در خانم ها بیشتر در دهه 2 و 3 گرفتار می شوند .اطن بیماری در مردان کمی شایع تر ولی تقریباً برابر است.

علائم کلینیکی: 1-شایع ترین که 3/2 موارد در طی 2 سال دچاار می شوند پتوز و دیپلوپی است که از اولین علائم و شایع ترین علائم است

2- اختلال بلع و جویدن و صحبت کردن در 6/1 موارد وجود دارد.

3- ضعف عضلانی نیز در 10 % وجود دارد.

اینها مجموعاً علائم شروع کننده هستند که با این علائم  بیماری بروز می کند و بیماری شروع می شود.

ویژگی که در ضعف میاستنی وجود دارد این است که حالت fluctuating دارد به طوری که اینها در صبح ها بهتر هستند و دربعد از ظهر با خسته شدن ضعف بیشتر می شود.

معمولاً این بیماری حالت پیشرونده دارد.

اصطلاحی داریم به نام آکولار میاستنی که به حالتی گفته می شود که میاستی فقط محدود به عضلات خارج چشمی(عضلاتی که در خارج کره چشم هستند مثلاً عضلات عنبیه در این گروه نیستند) باشد که 10% موارد را تشکیل می دهد.

معمولاً در 3/2 موارد در 2 سال اول برایشان حداکثر میزان ضعف اتفاق می افتد.

فاکتورهایی که ضعف میاستنی را بدتر می کنند عبارتند از:

1-                 اختلالات emotional

2-                 اختلالات سیستمیک مثل عفونت های ویروسی، هیپو و هیپر تیروئیدی، حاملگی و اختلال سیکل قاعدگی

3-                 دارو ها یی که روی نوروماسکولار ترنسمیشن تاثیر می گذارند.

کلاً معایناتی که در این افراد بایستی انجام داد عبارتند از:

-force عضلات، چه عضلات اکولار(چشمی) و چه عضلات اندام ها، باید به هنگام استراحت و حداکثر انقباض مورد معاینه قرار گیرند.

-اختلال عضلات چشمی، در معاینه، این ها معمولاً درگیری آسیمتریک دارند یعنی مثلاً پتور یک چشم دارند و در چشم دیگر ممکن است عضله مدیال رکتوس درگیر شده باشد.

-رفلکس مردمک در اینها سالم است چون اختلال عصبی ندارند و اعصاب 2 و 3 و... در اینها سالم است

-شایع ترین ضعفی که در عضلات خارج چشمی وجود دارد ضعف در عضله مدیال رکتوس است یعنی حرکت چشم به سمت داخل در اینها بیشتراختلال دارد.

-این افراد چهره شان ممکن است مانند افرادی باشد که تعجب کرده اند . علتش این است که پتوز دارند و پتوز باعث می شود که از عضله فرونتالیس کمک بگیرند و برای اینکه پلک بالا ببرند پیشانی خود را چین می دهند برای همین حالتی پیدا می کنند که به آن void یا surprising گفته می شود

-بسته شدن چشم در اینها مشکل دارد چون به طور کلی عضلات صورت در اینها دچار اختلال است و اگر از اینها بخواهیم چشمانشان را ببندند و روی هم فشار دهند ممکن است نتوانند و چشمانشان باز شود که به آن علامت پیک(pick sign) می گویند.

-میاستنیک sneer: اینها حالت نیشخند زدن دارند وچون  اختلال عضلات صورت دارند هنگامی که می خواهند بخندند انحنای شیار های دو طرف لب به جای اینکه به سمت پایین باشد بالا می رود که حالت لبخندشان به صورت نیشخند و تمسخر آمیز می شود.

-ضعف عضلات اوروفارنکس: در اینها  می تواند اختلال در صحبت کردن وجود داشته باشد و nasal speech پیدا می کنند(به طور کلی در اختلالات lower این نوع صحبت کردن اختصاصی است به علت ضعف عضلات کام نرم)  و کلاً عضلات بولبار در اینها درگیر می شود و اختلال بلع پیدا می کنند و ممکن است آسپیره کنند. البته می تواند صدا حالت hoarseness نیز پیدا کند.(به علت اختلالات موجود در لارنکس)

-اختلال تنفس که به صورت نادر جز علائم اولیه است و درمراحل پیشرفته اکثراً دیده می شود فقط یک نوع از بیماران میاستنی که آنتی بادیی دارند به نام Anti MUSK، در اینها ممکن است علائم تنفسی زودتر شروع شود.

-ممکن است این افراد یک position  خاصی در ناحیه فک بگیرند که به آن studious یا attentive appearance گفته می شود که برای اینکه به فکشان کمک کنند تا بالا بیاید به علت ضعفی که وجود دارد دست خود را زیر فک قرار می دهند.

-20% اینها ضعف عضلانی پیدا می کنند که تمام عضلات درگیر می شوند (Axial ، اندام ها ،فلکسور های گردن و...) در دست بیشتر تریسپس و دلتویید و به طور کلی اکستانسورها را بیشتر درگیر می کند ولی در پا dorsi flexion  را بیشتر درگیر می کند.

به طور کلی بیماری میاستنی گراو یک بیماری ارثی است ولی ارثی بودنش از قانون مندل تبعیت نمیکند. ولی اگر فردی سابقه فامیلی داشته باشد 1000 برابر بیماری در او شایع تر از افراد عادی است.

یکسری HLA  مثل DR2،DR3 در ایجاد این بیماری دخالت دارند.

ایمونولوژی: یکسری آنتی بادی بر ضد استیل کولین وجود دارد که باعث ایجاد بیماری می شود. استیل کولین به طور نرمال end plait را دپلاریزه کرده و سبب انقباض عضله می شود در این بیماری ممکن است یکسری اتوآنتی بادی ها بر ضد رسپتوراستیل کولین ساخه شود که این اتوآنتی بادی ها مانع از اتصال استیل کولین به رسپتور شده و ضعف عضلانی ایجاد می شود.

ساخته شدن این اتوآنتی بادی ها نیز تحت تاثیر سلول های CD4 می باشد و تیموس نیز نقش مهمی در تولید این آنتی بادی ها دارد.

80% افرادی که میاستنی دارند آنتی بادی بر علیه رسپتور استیل کولین دارند، ولی 10% افرادی هستند که انتی بادی بر علیه Anti MUSK دارند و 10% هم اصلاً اتوآنتی بادی ندارند و سرونگاتیو هستند.

تیموس نقش مهمی در میاستنی گراو دارد و در 70% این افراد هیپرپلازی در تیموس دیده می شود و 10% تیموما دارند و تومورهای داخل تیموس معمولاً خوش خیم و well differentiate هستند.

یکسری تست های تشخیصی برای میاستنی گراو وجود دارد:

-تست edrophonium کلراید تست یا تست تنسیلوم هم به آن گفته می شود. Edrophonium، آنزیمی را که استیل کولین را تخریب می کند(استیل کولین استراز) مهار کرده  و باعث شده استیل کولین تجمعش در محل رسپتور بیشتر شده و راحتتر به رسپتور متصل شده و ضعف افراد دچار میاستنی گراو را با این مکانیسم بهبود می بخشد. روش انجام هم به این صورت است که این ماده را به صورت وریدی و در حدود 10 میلی گرم تجویز می کنیم و به مدت یک دقیقه صبر می کنیم و معمولاً تا یک دقیقه علائم دارو ظاهر می شود . بیشتر در افرادی که پتوز و افتالموپارزی دارند کمک می کند. البته این تست در افرادی که آنوریسم دارند یا دچار سندرم اتیون لامبرت یا ضایعات ساقه مغز هستند نیز مثبت می شود.

60 تا 95 درصد در آنهایی که میاستنی آکولار دارند و 70 تا 95 درصد در آنهایی که میاستنی ژنرالیزه دارند مثبت می شود  و به طور کلی حساسیت بالایی دارد.

-روش های دیگر برای تشخیص همان روش های الکترودیاگنوستیک است که ازEMG-NCV استفاده می شود. در اینجا از روش repetitive nerve stimulation استفاده می شود. چون کوآنتاها تا حدی قادر به تخلیه هستند و بعد از اینکه ذخیره تمام می شود فرد دچار علامت می شود، در این تست تحریک مکرر می دهیم و در تحریک های انتهایی افت Amplitude داریم که اگر این افت به میزان 10 % باشد نشان دهنده مثبت  بودن تست است.

یکسری آزمایشات را می بایست در افرادی که با میاستنی گراو مراجعه می کنند انجام داد:

-تست های عملکرد تیرویید چون در اینها خصوصاً هایپرتیروییدی شایع است و تست دیگری که می بایست انجام داد chest imaging است برای اینکه در اینها اختلال تیموس شایع است علاوه بر این یکی از روش های درمانی تایمکتومی است یعنی حتی اگر تیموس مشکل نداشته باشد ، آن را خارج کنیم چون بیشتر اتوآنتی بادی ها در تیموس ساخته می شوند و این کار به درمان کمک می کند.

درمان: سر دسته داروهای کولین استراز اینهیبیتور هستند که مثل نئوستیگمین و فیزوستیگمین. اینها با مهار آنزیم استراز موجب تجمع استیل کولین و بهبود علائم می شوند. روش درمانی دیگر نیز تایمکتومی و برداشتن تیموس است که در افرادی استفاده می شود که سن کمتر از 60 سال دارند . درمان دیگر نیز کورتون است که موجب ساپرس شدن سیستم ایمنی می شود سایر ایمونوساپرسیوها مثل آزاتیوپریم و متوتروکسات را هم می توانیم استفاده کنیم. درمان مرحله حاد نیز مشابه گیلن باره است که می توان از IVIG و پلاسما اکستننت برای خارج کردن اتوآنتی بادی ها از خون استفاده کرد.

-میاستنی گراو با یکسری بیماری های سیستمیک ارتباط دارد:

مثل هایپر تیروییدی ،ارتریت روماتویید، صرع به خصوص در بچه هایی که میاستنی دارند شایع تر است، 7% نیز دیابت ملیتوس می توانند داشته باشند.

-اصطلاحی داریم یه نام juvenile میاستنی گراو، وقتی گفته می شود که میاستنی گراو در سن زیر 20 سال اتفاق بیفتد. تفاوتهایی که در این نوع نسبت به نوع بالغین وجود دارد این است که 20 تا 50 % این افراد سرونگاتیو هستند(50% مربوط به گروهی است که قبل از بلوغ دچار بیماری می شوند و 20 % مربوط به گروهی است که از سن بلوغ تا 20 سالگی دچار این بیماری می شوند). به طور کلی درصد سرونگاتیو بودن در اینها بیشتر از نوع بالغین است و تفاوت دیگر است که در خانم ها اندکی شایع تر می باشد و تیموما در اینها معمولاً نادر است. ولی از نظر درمان و تشخیص تفاوتی ندارد.

اصطلاحی داریم به نام میاستنی کرایسیس که زمانی گفته می شود که نارسایی تنفسی به علت میاستنی گراو وجود داشته باشد که یکسری فاکتورها مثل عفونت،جراحی،داروها می تواند آن را تشدید کند.

در افرادی که میاستنی گراو دارند در مصرف دارو های بیهوشی باید دقت کرد (چون این داروها روی استیل کولین اثر کرده و موجب کاهش آن می شوند)  و برای مثال از سوکسینیل کولین نباید استفاده کرد و بیشتر از بی حسی های لوکال استفاده شود.

-میاستنی گراو در حاملگی می تواند بهتر یا بدتر یا بدون تغییر باشد معمولاً در ماه های اول در افرادی که بچه اولشان هست بیماری تشدید می شود و در آنهایی که بچه دوم به بعد است در ماه های بعدی بیماری تشدید می شود ولی بدون تغییر نیز باشد.

-اصطلاحی داریم به نام transient neonatal میاستنی گراو: بیماری است که در نوزادانی که از مادرانی با میاستنی گراو آنتی بادی مثبت متولد می شوند وجود دارد و در معمولاً 10 تا 20%  این مادران اتفاق می افتد. شدت علائم با شدت علائم مادر ارتباط ندارد بلکه با سطح آنتی بادی در بدن مادر رابطه دارد و این بیماری معمولاً خوش خیم و می تواند در عرض  یک تا دو روز بعد از تولد ایجاد شده و خودش بعد از مدتی برطرف شود. حالا اگر نارسایی تنفسی وجود داشته باشد و علامت دار شود نیاز به درمان دارد ولی در مجموع بیماری خوش خیم است.

-سندرمCongenital میاستنی گراو: در پسرها شایع تر و معمولاً وابسته به سیستم ایمنی نیست واینها اختلال ژنتیکی دارند و ممکن است افتالموپارزی و پتوز داشته باشند ولی علائم خیلی شدید نیست و اختلال تنفس هم در اینها شایع نیست به جز تایپ های خاص.

-lambert-eaton سندرم: اختلال در آزاد سازی استیل کولین است. آزاد شدن استیل کولین تحت تاثیر کانال کلسیمی است که وابسته به ولتاژ می باشد. در این سندرم ضد این کانال کلسیمی آنتی بادی وجود دارد که مانع از آزاد سازی استیل کولین می شود و معمولاً در ارتباط با small cell carcinoma است.

سن بروزش در سنین بالاتر و 80 درصد با small cell ریه در ارتباط است و یکسری تفاوت هایی در علائم اینها با میاستنی گراو وجود دارد: 1- ضعف پروگزیمال در اینها خیلی شایع و علائم بولبار و افتالموپارزی خیلی در اینها شایع نیست 2- علائم اتونوم مثل تاکی کاردی، برادی کاردی ، خشک شدن دهان و تپش قلب و... در اینها شایع است 3- ضعفی که دراینها وجود دارد مثل میاستنی گراو، خیلی تهدید کننده حیات نیست یعنی نارسایی تنفسی در اینها نادر بوده و مثل میاستنی نیست.

نکته مهم این است که بعد از تشخیص از نظر small cell ریه بررسی شود.

یکسری دارو ها هستند که باید در میاستنی گراو از دادن آن ها جلوگیری شود:

D- پنی سیلامین و اینترفرون به هیچ عنوان نباید مصرف شود ولی دارو های دیگری هستند که باید با احتیاط داده شود مثل توکسین بوتولیسم و یکسری داروها موجب تشدید میاستنی گراو می شوند مثل سوکسینیل کولین ، کرار، بتا بلوکرها ،کلسیم بلوکر ها ، آنتی بیوتیک آمینوگلیکزیدها،کینین ،ماکرولیدها و منیزیوم و کینولون و موادی که یون دارند و به طور کلی خیلی از دارو ها تشدید کننده هستند و بهتر است خیلی از دارو های جانبی استفاده نشود.

-بوتولیسم توکسینی است که از کلاستریدیوم بوتولونیوم ترشح می شود و این توکسین اثرش روی آزاد شدن استیل کولین از ترمینال های عصبی است و تقریباً مشابه اتیون-لامبرت بوده و هر دو اینها جز اختلالات پره سیناپتیک هستند. در واقع میاستنی گراو   post synaptic است ولی اینها پره سیناپتیک هستند. علائم بوتولیسم اول به صورت علائم GI می تواند داشته باشد که 12 تا 36 ساعت بعد از مسمویت ایجاد می شود به دنبال آن علائمی ایجاد که معمولاً بولبار است و از چشم شروع می شود و اول به صورت پتوز ،دیسفاژی و دیسآرتری می باشد و بعد ضعف عضلانی و حتی نارسایی تنفسی می توانند دچار شوند. مسمومیت با بوتولیسم فقط از طریق توکسین نیست و در افراد IV Drug هم می تواند این اتفاق بیفتد یا در بچه ها با خوردن عسل به دلیل ضعف سیستم ایمنی می توانند دچار این مسمویت شوند(یکی از موادی که این توکسین را حمل می کند عسل است). درمان : استفاده از آنتی توکسین بوتولینیوم و ventilation support است. نکته مهم این است که این توکسین برگشت ناپذیر است  و ممکن است  چند ماه طول بکشد تا علائم برطرف شود و نیاز است دوباره استیل کولین ساخته شود.